科学家发现帕金森病全新治疗靶点
2025-02-24 10:05 光明日报
研究团队首先从大规模人群的全基因组关联分析中,发现FAM171A2蛋白是帕金森病风险基因。FAM171A2蛋白是一种神经元细胞膜蛋白,但其功能此前从未被研究过。团队研究证实,FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键,我科学家在全球首次揭示FAM171A2蛋白与α-突触核蛋白的结合机制。
基于帕金森病患者临床样本分析,团队发现帕金森病患者大脑中FAM171A2蛋白含量增高,且FAM171A2蛋白含量越高的患者,其脑内病理性α-突触核蛋白含量也越高。紧接着,通过一系列体内外实验,团队发现在神经元细胞膜上,FAM171A2蛋白像“智能识别门”一样,可选择性地结合病理性α-突触核蛋白,并携带其进入到神经元中,诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠,造成神经元死亡并在神经元间传播。随后,通过转基因动物证实,敲除小鼠神经元上FAM171A2蛋白,可有效控制小鼠帕金森样症状的进展。
基于这一发现,团队利用人工智能的蛋白结构预测和虚拟筛选技术,从7000余种小分子化合物中成功找到了一种小分子,可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合,并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。
郁金泰告诉记者,帕金森病患者在出现运动症状之前十几年,大脑内就已存在α-突触核蛋白病理,这一研究有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2蛋白以阻断病理性α-突触核蛋白传播,延缓帕金森病进展。
责编:孙海燕