肿瘤电场治疗是胶质母细胞瘤治疗史上的重要突破，作为最新被纳入临床指南的新疗法，通过低强度中频交变电场抑制肿瘤细胞分裂，显著延长了患者生存期。然而，电场治疗易产生治疗抵抗，最终导致肿瘤复发，但其发生机制及逆转策略目前尚不清楚。围绕这一临床难题，研究团队首次揭示了胶质母细胞瘤电场治疗抵抗的新机制：电场治疗可使GBM细胞下调FDX1等铜死亡关键基因，使肿瘤细胞难以通过经典FDX1通路执行铜死亡，进而产生治疗抵抗。针对传统铜死亡通路高度依赖FDX1基因表达的难题，团队摒弃了传统的靶向治疗思路，从源头上利用CuBi2O4纳米平台进行溶酶体铜库补充，创新性地将诱发抵抗的电场本身作为无线能量源诱导溶酶体Cu⁺信号产生，提出了溶酶体启动、线粒体执行的FDX1非依赖的新型铜死亡模式。该机制绕开了治疗后受抑制的经典FDX1依赖性铜死亡通路，并在原位及复发GBM模型中抑制肿瘤进展、延长动物生存期，提示肿瘤电场不仅可作为抑制细胞分裂的物理治疗方式，也可作为调控肿瘤死亡信号的外部触发条件，为克服胶质瘤治疗耐受提供了新的机制依据和潜在干预策略。

　　研究模式图：溶酶体铜激活触发FDX1非依赖性非经典铜死亡