1991年3月至1994年9月，吴邦国同志任上海市委书记。1992年10月在中共十四届一中全会上当选为中央政治局委员。他积极宣传贯彻邓小平同志南方谈话精神，坚决落实党中央关于开发开放浦东的重大战略决策，大力推动经济体制改革，注重产业结构战略性调整，着力推进民生保障和市政建设，推动上海开创对内对外全方位开放新局面。他重视坚持党的领导和加强党的建设，着力加强干部队伍建设，更好为改革开放和经济建设服务。

　　1994年9月，吴邦国同志在中共十四届四中全会上增补为中央书记处书记。1995年3月，任国务院副总理。其间，兼任国务院三峡工程建设委员会副主任、中央大型企业工委书记、中央企业工委书记等。他坚持社会主义市场经济改革方向，正确处理改革发展稳定的关系，推动国有大中型企业改革和脱困三年目标如期基本实现，加快现代企业制度建设，从战略上调整国有经济布局和改组国有企业，加强再就业工作和社会保障体系建设，为深化国有企业改革做了大量卓有成效的工作。他高度重视基础设施建设，大力推进三峡工程和铁路、公路、港口、邮电通信建设，集中力量建成一批关系全局的重大基础设施项目，切实增强我国经济发展后劲。