史依弘10岁进入上海戏曲学校，跟随京剧演员张美娟学习，又在戏曲声乐艺术家卢文勤的指导下钻研梅派艺术，由武旦成功转行梅派大青衣。1994年，她在新编戏《扈三娘与王英》中出演“一丈青”扈三娘，打破京剧行当界限，将花旦、花衫、青衣、刀马旦等多种行当特色融为一体，一举拿下中国戏曲界最高奖梅花奖。那一年，史依弘只有22岁。

　　2018年5月1日，在上海大剧院，史依弘一天之内演绎了中国四大名旦的经典剧目，分别是梅兰芳的《苏三起解》、尚小云的《昭君出塞》、程砚秋的《春闺梦》和荀慧生的《金玉奴》。一人挑战京剧旦角四大流派的戏，既是回顾也是致敬，足以窥见她对艺术的无止境探索。史依弘回忆，这次演出给自己带来了很大的挑战，要去学很多新东西。能一举完成如此高难度的演出，也得益于多年积累的艺术功底。

　　演绎好传统经典的同时，史依弘也在尝试创新。2019年，史依弘将武侠电影《新龙门客栈》改编成京剧并在上海大剧院首演。史依弘一人分饰两角，时而是妩媚泼辣的金镶玉，时而是孤傲女侠邱莫言，精彩演绎让观众感受到京剧别样的魅力。她还曾大胆尝试将京剧版《巴黎圣母院》搬上舞台。

　　2022年，史依弘举办了首场线上京剧全息声演唱会，在线观看人次400多万。“面对新媒介，起初我很忐忑，看到观众中有不少是以前很少或者从来没有接触过京剧的朋友，又鼓起勇气。”史依弘说。能够由直播这个平台把京剧传播给更多受众，她深感欣慰。同年，她还参与录制了流行音乐《胡笳十八拍》。她用京剧声腔塑造蔡文姬，演唱了其中的第一拍至第十一拍，完成了现代音乐和传统文化的交融，引发关注。