肝素是临床抗凝血药物，血液透析、心脏手术、血栓抢救都离不开它。我国是全球最大的肝素原料药出口国。但长期以来，肝素依赖猪小肠提取，来源受限且质量不稳定。最近，山东大学在全球首次以全酶法合成非动物源肝素多糖，开辟了用“细胞工厂”制备肝素的新方向。

　　在华熙唐安济南基地，依托全酶生物合成工艺，以单糖为原料合成的肝素实现公斤级量产，可满足40万支肝素针剂的生产需求，打破了猪小肠粘膜提取肝素的单一路径。动物源肝素糖链结构不均一、供应链长、质量难把控，是行业的普遍痛点。2012年，生举正入职山东大学，瞄准生物合成肝素新路径展开攻关。

　　山东大学特聘教授、药学院博士生导师生举正表示：“我们分别把这些合成相关的酶分子，用合成生物学手段把它们重组表达出来，去模拟细胞里面合成的过程，通过精准的控制，得到我们想要的结构。”

　　生物合成肝素理论上行得通，但实际操作起来，由于酶在体外活性极低，难以工程化获取肝素，成为国际上的行业难题。

　　山东大学药学院生化与生物技术药物研究所所长王凤山说：“用酶法合成肝素，它是一种集成创新。最关键的是酶的获取的问题。这个改造需要用现代生物技术的手段。”

　　以工具酶合成肝素的过程，比一般生物学合成复杂得多。想要实现突破，团队要面对的不仅是技术挑战，还有漫长的坚守。关键时刻，国家重点研发计划、山东省重大科技创新工程等项目接续支持，给了团队潜心攻关的底气。14年间，10余种工具酶、上万次尝试，肝素的工程化合成终于实现。