肿瘤干细胞的干性维持以及免疫抑制性肿瘤微环境在靶向药恩杂鲁胺耐药形成中发挥重要作用，但驱动这一耐药状态的关键分子机制仍不明确。齐鲁医院李涛教授团队与齐鲁第二医院曲颖博士合作，首次发现CAMK1D基因在耐药细胞中异常高表达，CAMK1D通过增强转录因子CREB磷酸化，激活CD44、CD133等干性基因，驱动肿瘤获得耐药性和免疫逃逸能力。为此，团队开发出一种基于透明质酸修饰的脂质纳米递送系统EC@HNA，可同时递送恩杂鲁胺和靶向CAMK1D基因的小干扰RNA，在动物模型和患者来源类器官中显著逆转肿瘤耐药并重塑抗肿瘤免疫。该团队发现EC@HNA沉默CAMK1D后，显著抑制耐药细胞增殖和克隆形成，并有效摧毁具有干细胞特性的肿瘤亚群。此外，siCAMK1D与恩杂鲁胺具有明确协同增效，并且能重塑免疫微环境：治疗后免疫抑制因子IL-10和TGF-β显著下降，Treg浸润减少，而CD8⁺T细胞和IFN-γ⁺CD8⁺T细胞显著增多，同时M1型抗肿瘤巨噬细胞增多、M2型减少，将“免疫冷”肿瘤转化为“免疫热”肿瘤。

　　该研究揭示了CAMK1D-CREB轴在耐药中的关键作用，为临床逆转耐药提供新策略。该研究成果发表于《Theranostics》，齐鲁医院肝胆外科阎钰钏博士、北京大学人民医院孙菲菲博士、齐鲁第二医院孙德清教授为共同第一作者，齐鲁医院肝胆外科李涛教授和齐鲁二院曲颖博士为共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一作者单位和最后通讯单位。