肺动脉高压是一类以肺血管持续收缩、重构和右心功能衰竭为主要特征的严重心肺血管疾病。尽管近年来肺动脉高压的靶向药物陆续问世，但这些药物对肺血管重构这一病理过程的干预作用有限。因此，探索肺血管重构的发病新机制和干预新靶点，是肺动脉高压领域的重要研究方向。针对这一科学问题，山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室的张梅教授团队与山东大学基础医学院戴珅副教授和刘凤鸣教授团队开展了合作研究，发现一碳代谢关键酶丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）在肺动脉高压患者及多种肺动脉高压动物模型的肺血管内皮细胞中显著上调，且肺动脉高压患者的肺组织内皮细胞SHMT2表达水平与肺动脉压力呈正相关。机制研究发现，乏氧诱导因子HIF-1α可结合SHMT2启动子区域，促进其转录表达上调，从而导致肺动脉高压过程中内皮细胞的SHMT2持续升高。通过在小鼠和大鼠体内特异性敲减内皮细胞SHMT2，证明内皮细胞SHMT2缺失可显著减轻肺动脉高压的病理表型。反之，在这些动物中特异性过表达内皮细胞SHMT2则导致肺动脉高压表型加重，表明内皮细胞的SHMT2异常升高促进了肺动脉高压的发生和发展。进一步的机制研究发现，SHMT2一方面通过一碳代谢途径促进内皮细胞的过度增殖，另一方面可通过参与BRISC去泛素化复合体抑制小GTP酶RhoB的K63连接型泛素化修饰，从而阻止其经溶酶体途径降解，进而促进RhoB蛋白稳定性和内皮细胞通透性升高。研究团队利用虚拟药物筛选，发现小分子药物Namodenoson可有效抑制SHMT2-BRISC复合体结合。细胞实验显示，Namodenoson可有效抑制SHMT2与RhoB的互作以及SHMT2引起的内皮细胞通透性升高。