心肌纤维化是DCM的一个典型病理特征。在心肌纤维化发展过程中，过度活化的心肌成纤维细胞通过旁分泌信号对心肌细胞功能的调控起着关键作用。CCN1是一种参与细胞间通讯和心脏重构的细胞外基质蛋白，但CCN1在DCM发展过程中对心肌细胞的具体作用尚不明了。针对这一科学问题，山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室钟明教授和山东大学齐鲁医院老年医学科王志浩教授团队开展了合作研究，发现在DCM小鼠模型和胰岛素抵抗细胞模型中，心肌组织和培养细胞中CCN1的表达水平显著上升，且主要来源于心肌成纤维细胞。蛋白质组学分析与共培养实验证实，CCN1可抑制心肌细胞的自噬过程。为了阐明CCN1在体内的作用和机制，研究团队构建了成纤维细胞特异性CCN1基因敲除小鼠并在这些小鼠中建立了DCM模型，发现CCN1缺失可改善心脏功能并恢复心肌细胞自噬活性。进一步研究发现，整合素αvβ1是心肌细胞中介导CCN1信号传导的关键受体。通过分子动力学模拟、免疫共沉淀、自噬流检测和磷酸化蛋白芯片等实验，证实CCN1通过其CT结构域与整合素αvβ1结合，并激活下游PTK2-MTOR信号通路，进而抑制心肌细胞自噬。综上，本研究首次阐明了成纤维细胞来源的CCN1调控DCM进程的完整分子通路，为DCM的发病机制提供了新的见解，提示CCN1可作为延缓DCM发生和发展的潜在干预靶点。该研究发表于Autophagy，山东大学齐鲁医院胡伯昂医师和张雷副教授为该文的共同第一作者，山东大学齐鲁医院钟明教授和王志浩教授为该文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。