腹主动脉瘤（AAA）是一种好发于老年男性的大血管疾病，目前临床上尚无有效抑制AAA进展的药物，探索AAA的发病机制和寻找干预靶点是AAA研究的重要课题。针对这一科学问题，山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室张文程教授团队首先分析了公共数据库中AAA患者的测序数据，发现ZFP36表达改变最为显著。进一步实验证实，ZFP36在正常血管中膜的平滑肌细胞中高表达，而在AAA组织的血管平滑肌细胞中显著下调，血管紧张素II（AngII）刺激可抑制其表达，提示Zfp36缺失与AAA进展密切相关。为了明确ZFP36的功能，研究团队构建了血管平滑肌细胞特异性Zfp36敲除小鼠，发现敲除Zfp36显著加速了AngII诱导的AAA进展。转录组测序表明，Zfp36敲除小鼠血管中平滑肌收缩表型及细胞外基质合成相关基因显著下调，而合成表型、炎症、凋亡及基质降解相关基因上调。在原代平滑肌细胞中敲低Zfp36同样加速了AngII诱导的表型转换，证实ZFP36是维持平滑肌收缩表型的关键分子。机制研究发现，Zfp36敲除显著影响炎症及干扰素相关通路，尤其导致GBP家族基因一致上调，其中GBP2变化最为显著。体内外实验证实，敲除Zfp36可使平滑肌细胞中GBP2表达显著升高。mRNA稳定性实验、RIP实验及报告基因实验证明，ZFP36可直接结合Gbp2 mRNA的3’UTR区域促进其降解，确认GBP2是ZFP36的直接下游靶基因。在平滑肌细胞中敲低Gbp2可逆转Zfp36敲低导致的表型转换。进一步研究发现，Gbp2过表达可降低TEAD1蛋白水平但不影响其mRNA，免疫共沉淀证实GBP2与TEAD1存在结合，并通过溶酶体途径促进TEAD1降解。